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文章作者：庄玲芳，陈康（上海交通大医院 心脏内科，上海 ） 精准医学是指综合评估患者个体的基因、环境、生活方式差异后所采取的一种新的疾病综合防治方法。精准医学在临床的应用涉及很多方面，既可在进行相关的基因和分子检测后，将复杂的疾病分为不同的分子亚群，进行特异的基因靶向治疗，也可开展与药物疗效相关的基因多态性的检测，为临床合理选择治疗药物和治疗剂量提供遗传依据，最大限度地提高了临床药物使用的安全性及有效性，使临床药物使用达到疗效最大化、损伤最小化、资源最优化的目标。 常见的心血管疾病包括心力衰竭、动脉粥样硬化、高血压、心律失常等，严重威胁人类健康。常规治疗往往根据患者的病情，参照相关指南选择合适的治疗药物和治疗剂量，反复观察患者临床表现及不良反应，及时调整治疗药物和治疗剂量，不仅增加了不良反应发生风险和治疗费用，也可能延误最佳治疗时机。而在常见心血管药物使用前进行相关基因多态性检测，根据患者的实际情况选择个体化的治疗药物和治疗剂量，可以更加高效、安全地治疗疾病。本文对心血管疾病常用药物精准治疗进行综述。 1 华法林 华法林是一种口服香豆素类抗凝药物，通过抑制维生素K参与的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ在肝脏的合成而发挥抗凝作用。主要用于预防和治疗静脉血栓、肺血栓栓塞、心房纤维性颤动和心脏瓣膜置换术等所致的血栓并症，主要不良反应为出血。目前已发现与华法林相关的基因有12种，包括CYP2C9、VKORC1、CYP4F2、CALU、NR1I3、EPHX1、GGCX、STX4、PRSS53、NQO1等。其中CYP2C9和VKORC1为研究较多、证据较充分的基因。 （1）CYP2C9基因多态性：华法林主要通过细胞色素P酶系进行代谢，CYP2C9是其主要家族成员。在人群中存在一种野生型CYP2C9*1和CYP2C9*2～CYP2C9*9突变型，其中对华法林代谢影响最大的是CYP2C9*2、CYP2C9*3突变型，基因突变使酶活性改变而致华法林在体内的代谢减慢或增强。CYP2C9*2突变型对应的单核苷酸多态性（SNP）位点位于rs，该位点基因突变后导致该突变型酶活性降低，华法林在体内蓄积，故临床应用时需减少华法林的剂量。CYP2C9*3突变型不仅酶活性降低，使用华法林后不良反应发生风险也增加。对于该基因型的患者使用华法林前应进行CYP2C9基因检测，根据基因检测结果调整华法林的剂量或换药，在保证疗效的同时可降低不良反应发生风险。 （2）VKORC1基因多态性：VKORC1是维生素环氧化物还原酶复合体1，可将体内的环氧型维生素K还原为氢醌型维生素K，华法林抑制该酶而产生作用。人群中常见的基因型为AA、AG、GG。Schwarz等研究发现，GG或AG基因型患者较AA基因型患者凝血酶原时间国际标准化比值（INR）达标时间长，所需的华法林剂量也增加。故对于此类基因型的患者，在检测其不良反应的情况下，可适量增加华法林的剂量，尽早使INR达标。 2 阿托伐他汀 阿托伐他汀是3-羟基-3甲基戊二酸单酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，对胆固醇生物合成过程中的限速酶HMG-CoA发挥抑制作用，降低血浆中胆固醇和血清脂蛋白浓度，主要不良反应为胃肠道不适、转氨酶水平可逆性升高，罕见的不良反应为横纹肌溶解。目前与阿托伐他汀相关的基因包括APOE、COQ2、LDLR、CYP3A4、CYP3A5、ABCB1、POR、ABCG8、MTTP、TNF、ABCG2等。其中APOE和COQ2为研究较多、证据较充分的基因。 （1）APOE基因多态性：APOE与脂蛋白的代谢和转运关系密切，且与血清中三酰甘油的含量呈正相关。APOE基因型的改变会影响患者对阿托伐他汀治疗的反应，人群中APOE常见的基因型为CC、CT、TT。CC基因型患者与CT、TT基因型患者相比，对阿托伐他汀治疗的反应较差。在临床用药中，可检测患者APOE基因多态性，对CC基因型的患者，增加阿托伐他汀的剂量或换用其他他汀类药物，以达到较准确地控制患者血脂的目的。 （2）COQ2基因多态性：COQ2基因编码羟基聚戊烯基转移酶，后者是合成辅酶Q10过程中一种重要的酶。COQ2基因多态性与使用阿托伐他汀后发生横纹肌溶解的不良反应风险有关。COQ2常见的SNP位点位于rs，人群中常见CC、CG、GG3种基因型。其中基因型为CC的患者相较基因型为CG或GG的患者，发生肌病等不良反应的风险更低。因此在临床用药时，COQ2基因多态性检测后，对于基因型为CG、GG的患者，可考虑换药或减少阿托伐他汀的剂量，同时密切监测肌病的发生。 3 氯吡格雷 氯吡格雷是一种血小板聚集抑制剂，常与阿司匹林联合用于急性冠状动脉综合征、急性心肌梗死及外周疾病的治疗。氯吡格雷常见不良反应为出血性疾病和血液系统疾病。目前与氯吡格雷相关的基因有种，常见基因包括CYP2C19、Pon-1、ABCB1。 （1）CYP2C19基因多态性：氯吡格雷为前药，经细胞色素P酶系将其代谢为活性代谢物而发挥抗血小板的作用。CYP2C19是细胞色素P酶系的主要成员，参与氯吡格雷的代谢。人群中常见的基因型为CYP2C19*2、CYP2C19*3、CYP2C19*17型，依据其对氯吡格雷的代谢速度，又分为快代谢型、普通代谢型、中间代谢型、慢代谢型。在中间代谢型和慢代谢型患者使用氯吡格雷过程中，常规剂量产生的活性代谢物减少，抑制血小板聚集作用减弱，形成血栓不良反应的风险增加。因此检测CYP2C19基因多态性，基因型为中间代谢型和慢代谢型的患者需增加氯吡格雷的剂量或使用其他抗血小板聚集药物替代治疗。超快代谢型和普通代谢型的患者适当减少氯吡格雷的使用剂量，同时注意监测出血的发生风险。 （2）其他基因多态性：氯吡格雷与阿司匹林联用可以抑制血小板聚集，防止缺血性事件再发。但临床上不同的个体对药物的反应大相径庭，许多证据显示氯吡格雷的剂量和临床疗效在不同个体间存在显著差异。即使在服用标准剂量氯吡格雷治疗后，仍有部分患者发生血栓栓塞等不良心血管事件，临床上又称氯吡格雷抵抗。现有研究表明ABCB1和Pon-1基因多态性可能与氯吡格雷抵抗有关。转运体ABCB1基因突变时，则转运效率下降，生物利用度下降；PON1基因突变时，其水解氯吡格雷生成活性巯基衍生物的能力降低，氯吡格雷抑制血小板的活性下降。 4 美托洛尔 美托洛尔具有较强的β1受体选择性，可选择性地阻断β1肾上腺受体，降低心排血量、抑制肾素释放，使心肌收缩力下降而降低血压。并可阻断交感神经活性增加、降低起搏细胞的自律性、延长室上性传导时间而使心率减慢。主要用于治疗高血压、心绞痛、心肌梗死、肥厚型心肌病、主动脉夹层、心律失常、甲状腺功能亢进、心脏神经官能症等，还可用于治疗心力衰竭。主要不良反应包括低血压、心动过缓、一度房室传导阻滞及心力衰竭等。 （1）CYP2D6基因多态性：影响美托洛尔的基因有很多，其中研究较多的为CYP2D6基因，该基因编码细胞色素P酶系家族中重要的代谢酶，对多种临床常见的药物具有代谢作用。CYP2D6基因多态性导致其编码的酶对美托洛尔的代谢作用丧失、下降或增强，间接影响美托洛尔的血药浓度以及不良反应发生风险。CYP2D6的多种SNP改变使人群中出现了多种基因型，临床上依据不同基因型组合对美托洛尔的代谢情况分为弱代谢型、中间代谢型、超快代谢型。荷兰皇家药师协会和药物基因组学工作组织建议：基因检测为弱代谢型和中间代谢型患者需减少美托洛尔的剂量，超快代谢型患者根据其疗效或不良反应可逐渐增加美托洛尔的剂量，最大可至常规剂量的%。 5 心血管疾病的精准治疗 在心血管疾病的药物治疗方面，精准医学结合药物基因组学的研究，从基因角度评估个体化药物治疗的效果，临床上更安全、高效地使用多种药物，降低不良反应发生风险，减少治疗费用。此外，精准医学在心血管疾病的预防方面尚有一定作用。乙醛脱氢酶2（ALDH2）是19种ALDH同工酶之一，可以保护心脏免受氧化压力的破坏。过表达ALDH2基因消除醛类的毒性对人体是有利的，急性与慢性心血管疾病的发生均减少。流行病学研究也证实，携带ALDH2基因点突变（ALDH2*2）的个体对心脏疾病更易感。值得一提的是，近年研究显示ALDH2能够改善心力衰竭患者的预后、保护心肌缺血再灌注损伤，基因突变后造成酶活性下降，增加冠心病（CAD）和心肌梗死（MI）的发生风险（CAD：OR＝1.28，95%CI：1.10～1.48，P＝0.；MI：OR＝1.58，95%CI：1.15～2.19，P＝0.）。临床工作中筛查人群ALDH2基因及其他相关基因多态性，可以综合判断不同个体未来发生心血管疾病的危险性，尽早地从生活方式和行为习惯等方面预防疾病的发生，对提高人群的健康水平具有重要意义。 6 结论 精准医学结合药物基因组学的研究，为临床选择合适的药物种类和药物剂量提供遗传依据，使临床药物使用达到疗效最大化、损伤最小化、资源最优化。精准医学的发展超越了传统的个性化治疗及现代的循证医学模式，实现了基于基因层面的疾病诊断、治疗、预防，对未来医学的发展具有重要的推动作用。 参考文献略。 转自：医学前沿网 精准心在线 一个探索心血管精准医疗的公平台 学术研究 临床应用 会议报道 行业资讯 赞赏 长按刘云涛哪里医院治疗白癜风较好
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